Yapısal Kromozom Anomalileri

Kromozomlardaki yapısal yeniden düzenlenmelerin en sık görülen tipi 500 yenidoğanda bir görülen dengeli translokasyondur (resiprokal ya da robertson translokasyon). Eğer kromozom grubu genetik bilginin normal komplemanına sahipse yapısal yeniden düzenlenmeler dengeli olarak tanımlanır. Bazı yeniden düzenlenmeler stabildir ve hücre bölünmesi sırasında değişmeden aktarılırlar. Bir yeniden düzenlenmenin stabil olabilmesi için yeniden düzenlenmiş kromozomun normal yapısal elemanlara (tek bir sentromer ve iki telomer) sahip olması gerekir.

TRANSLOKASYON (YER DEĞİŞTİRME)

Bir kromozomdan kopan parçanın başka bir kromozoma yerleşmesi durumudur. Kırılma gösteren kromozomdan birinin kırılan parçası diğerinin kırılan parçası üzerine yapışır. Translokasyonlar 3 ana gruba ayrılır:

• Karşılıklı translokasyon (Resiprokal)
• Sentrik kaynaşma tipi translokasyon (Robertsonian)
• İnsersiyonel translokasyon (Transpozisyon)

Karşılıklı Translokasyon (Resiprokal)

2 farklı kromozomda kırılma oluşması ve sonrasında bu kromozomlardan kopan parçaların karşılıklı yer değiştirmesi durumudur. Yenidoğanların yaklaşık 1/500’ünde gözlenir.

Reciprokal translokasyonların oluşma mekanizası

Bu yeniden düzenlenme, taşıyıcı kişilerde sıklıkla fenotip bir etki oluşturmaz. Ancak, dengesiz gamet oluşumu nedeniyle bu kişilerin her gebeliğinde yüksek bir risk (%85) mevcuttur.

Reciprokal translokasyon taşıyıcılarında oluşması muhtemel embriyolar

Sentrik Kaynaşma Tipi Translokasyon (Robertsonian)

Homolog veya nonhomolog 2 akrosentrik kromozom arasında görülen translokasyon tipidir. Bu yeni düzenlenmede iki farklı kromozoma ait uzun kollar ve kısa kollar kendi aralarında kaynaşır. Birleşen kısa kollar genellikle kaybolur ve sadece sentromer bölgelerinden birleşen iki uzun kol gözlenir. Kaybolan kısa kollara ait kromozom parçaları diğer akrosentrik kromozomlarda olduğu gibi rRNA genlerinin multipl kopyalarını içerdiği için fenotipik olarak bir etki yapmamaktadır. Bu hastalarda 45 kromozom saptanır. Sayısal olarak bir eksiklik var gibi görünse de genetik materyalde önemli bir eksilme veya artış söz konusu değildir.

Robertsonian translokasyonların oluşma mekanizası

Robertsonian tipte translokasyonları bulunan kişilerde, reciprokal translokasyona göre daha düşük olmakla birlikte dengesiz genetik yapıya sahip gamet hücrelerinin görülme oranı yüksektir (%66).

Robertsonian translokasyon taşıyıcılarında oluşması muhtemel embriyolar

İnsersiyonel Translokasyon (Transpozisyon)

İki kromozomdan birinde iki noktada kırık olurken diğerinde tek bir kırılma olur ve çift kırılma olan kromozomdaki parça tek kırılma olan diğer kromozoma giderek yapışır. Bu kişilerin çocuklarında segregasyon anomalileri nedeniyle insersiyone olmuş parçanın duplikasyonu yada delesyonu gözlenebilir.

İnsersiyonel translokasyonların oluşma mekanizması

DELESYON (EKSİLME)

Bir kromozom segmentinin kırılma sonucunda kaybolmasıdır ve dengesizliğe neden olur. Bu kopma iki türlü olabilir. Ya tek bir kırılma sonucunda terminal parça kaybolur (terminal delesyon) ya da iki kırılma nedeniyle kopan parça aradan çıktıktan (interstisyel delesyon) sonra iki parça tekrar kaynaşır. Bununla birlikte daha çok iki darbe ile aradaki kopan parça sentromersiz olduğu için kaybolur. Sentromerli ise iğ ipliklerine tutunarak kutuplara çekilir ve hücre bölünmesi esnasında kaybolmaz.. Sıklıkla de novo oluşan bu durumlar genellikle tekrarlama riski göstermez.

Delesyonların oluşma mekanizması

DUPLİKASYON

Homolog iki kromozomdan birinde çift kırık sonucunda kopan kromozom parçasının diğer kromozomda tek kırık sonucu oluşan aralığa giderek yapışması sonucunda meydana gelir. Ancak duplikasyon olayı daha çok mayozda meydana gelir ve bir kromozom parçasının çift kopya bulunması durumudur.

Duplikasyonların oluşma mekanizması

İNVERSİYON (TERS DÖNME)

Bir kromozomda iki farklı noktada kırık olması ve sonrasında bu arada kalan parçanın kendi etrafında ters dönerek eski yerine yapışması olayıdır. Bir inversiyon genellikle taşıyıcılarda anoröal bir fenotipe neden olmaz. Çünkü dengeli bir yeni düzenlenim halindedirler. İki tür inversiyon vardır:

• Parasentrik inversiyon
• Perisentrik inversiyon 

Parasentrik İnversiyon

Sentromeri içine almayan ve kısa veya uzun kollardan birinde olan kırılma sonucunda kırılan parçanın ters dönüp aynı yere yapışmasıdır. Kromozom boyu değişmediği için yalnızca bantlama yöntemi ile tanımlanabilirler. Kromozomun boyu değişmemesine karşın gen sırası değişir ve genellikle fenotipe yansımazlar. Bununla birlikte, bu tür inversiyonlara sahip bireylerin gamet dağılımlarında genellikle oluşan dengesiz gametlerdeki rekombinant kromozomlar asentrik yada disentrik yapıdadır ve nadir olgular bildirilmiş olsada genellikle canlı doğuma imkan tanımazlar. Bu nedenle bir taşıyıcının canlı doğan bir çocuğa sahip olma riski çok düşüktür.

Parasentrik inversiyonların oluşma mekanizması

Perisentrik İnversiyon

Sentromeri içine alan, kısa ve uzun kollardaki iki kırılma sonucunda kırılan parçanın ters dönüp aynı yere yapışmasıdır. Kromozomun boyu ve gen sırası değişir. Bu tür inversiyona sahip bir birey kromozom segmentlerinin duplikasyonun veya eksikliği bulunan gametler üretir. Bu segmentler inversiyonun distalinde kalan parçalardır. Yaklaşık olarak bir taşıyıcının dengesiz karyotipli bir çocuk meydana getirme riski %1-10 arasındadır ve her perisentrik inversiyon kendine özel bir riske sahiptir. Geniş parasentrik inversiyonlu taşıyıcı bireylerde distalde kalan parçalar, küçük perisentrik inversiyonlu taşıyıcılara göre daha küçük olduğu ve distalde kalan parçaların eksikliği ya da fazlalığı gözlendiği için bu kişilerin yaşayabilen rekombinant çocuklara sahip olması daha olasıdır. 9 numaralı kromozomda gözlenen inversiyon insan kromozomlarında görülen en yaygın perisentrik inversiyondur. Yapılan çalışmalarda anomalili doğumlara neden olmadıgının saptanması nedeniyle polimorfizm olarak değerlendirilmiştir.

Perisentrik inversiyonların oluşma mekanizması