Down Sendromu (DS) en sık rastlanılan ve en iyi bilinen kromozom bozukluğu olup 600-700 doğumda bir görülür. Kendine özgü fenotipik bulguları nedeniyle doğumda tanınabilmektedir. Hastalarda hipotoni, brakisefali, yukarı çekik palpebral fissürler, epikantus, iriste brushfield lekeleri, basık burun kökü, düşük yerleşimli kulaklar, ellerde tek transvers çizgi ve klinodaktili, ayaklarda birinci ve ikinci parmaklar arasında geniş aralık, motor ve mental retardasyon gözlenir. Bu çocukların yarısında kardiyovasküler ve/veya gastrointestinal sistem malformasyonları mevcuttur.
Hastaların yaklaşık %94’ünde, 21. kromozom çiftinin mayotik ayrılamaması sonucu oluşan trizomi saptanır. Regüler trizomi 21 genellikle maternal mayozdaki (%85) ve predominant olarak I. mayozdaki (%75) hatadan kaynaklanır. Regüler trizomiye sahip bir çiftte tekrarlama riski yaklaşık %1’dir.
Down sendromlu olguların %4’ünde 21. kromozomun uzun kolu ile diğer akrosentrik kromozomlardan (D grubu: 13, 14, 15; G grubu: 21, 22) birinin uzun kolu arasında Robertsonian translokasyon saptanır. D/21 translokasyonlu hastaların %40-45’i familial kaynaklı iken, G/21 translokasyonlu hastalarda bu oran %4’dür. İlginç olarak, t(21;21)’li hastalarda Robersonian translokasyon olarak değerlendirilen yeniden düzenlenmenin gerçekte sıklıkla i(21q) olduğu belirlenmiştir.
Vakaların %2’sinde mozaisizm saptanmaktadır. Mozaik bireyler mitotik kromozom ayrılamaması sonucu trizomik zigotlardan yada normal zigotlardan kaynaklanır. Bu hastalarda fenotip, regüler trizomi 21 fenotiplerinden daha ılımlı olabilir. Ancak mozaik hastalar arasında fenotipte geniş bir farklılık vardır.